A construção do hospital teve início em 1769, por iniciativa da Santa Casa da Misericórdia do Porto. A obra destinava-se a substituir o antigo Hospital de D. Lopo, na Rua das Flores. O projecto foi entregue ao arquitecto John Carr, que assim introduziu no Porto o estilo neopaladiano inglês. O plano original previa quatro fachadas, formando um enorme quadrilátero com um pátio central. Este ambicioso projecto nunca chegou a ser finalizado.